Bases moléculaires et modélisation du diabète et de l’obésité

Bases moléculaires et modélisation du diabète et de l’obésité

Dr Annicotte Jean-Sébastien

Le maintien de l’homéostasie métabolique est contrôlé entre autres mécanismes par une régulation transcriptionnelle impliquant des facteurs de transcription, des cofacteurs ainsi que la machinerie transcriptionnelle. Des modulations fines et non permanentes de l’expression de certains gènes par modification post-traductionnelles des histones (acétylation, methylation, …) ou le recrutement de facteurs de transcription en réponse à des signaux extra-cellulaires permettent aux cellules de s’adapter à des conditions de changements métaboliques. Ces mécanismes d’adaptation mettent en jeu des métabolites cellulaires, des facteurs de transcription ainsi que des enzymes capables de reconnaître des régions régulatrices de la transcription de gènes et de modifier de manière spécifique la structure de la chromatine (figure 1). Cette réponse cellulaire doit être coordonnée dans plusieurs tissus afin que l’organisme réponde au mieux aux perturbations métaboliques qu’il rencontre. De manière très intéressante, lors du développement de pathologies métaboliques comme le diabète ou l’obésité,  l’expression de gènes clés dans le contrôle de l’homéostasie du glucose et des lipides est altérée, menant à une réponse inadaptée de certains tissus métaboliques comme le foie, le muscle, le tissu adipeux ou les cellules béta pancréatiques. Bien que les mécanismes moléculaires liés à cette dérégulation soient peu connus, il semble que certains facteurs de transcription jouent un rôle fondamental. D’autre part, les phénomènes épigénétiques d’acetylation et de méthylation semblent également être très importants dans le développement des pathologies métaboliques, et comprendre les mécanismes de dérégulation et les facteurs moléculaires impliqués permettrait d’envisager l’identification de nouvelles cibles génétiques et/ou thérapeutiques pour le traitement du diabète et de l’obésité.

Diapositive3Figure 1 : L’adaptation physiologique des cellules à des stimuli extra-cellulaires met en jeu des facteurs de transcription, des cofacteurs et des modifications épigénétiques ayant pour conséquence une modification de l’expression des gènes.

 

Le diabète se caractérise en partie par un dysfonctionnement des cellules productrices de l’insuline, les cellules β pancréatiques, ainsi que des tissus cibles de l’insuline, comme le foie, le muscle et le tissu adipeux. Les causes peuvent être multiples, de la mutation génétique à l’impact de l’environnement, mais les conséquences sont communes, à savoir un dysfonctionnement de la cellule pancréatique produisant l’insuline (figure 2).

Diapositive1Figure 2 : Etiologie du diabète de type 1 et 2.

Par conséquent, une meilleure compréhension des facteurs et des mécanismes responsables du maintien de l’intégrité des cellules contrôlant le métabolisme du glucose est de haute importance et pourrait conduire à de nouvelles thérapies pour le traitement de diabète.

Le programme de recherche de notre équipe, située au sein d’EGID et de l’UMR CNRS 8199 dirigée par le Pr P. Froguel, est basé sur l’étude de la physiopathologie moléculaire du diabète et de l’obésité et la modélisation de ces deux pathologies (figure 3). Par des approches in vitro et in vivo combinant biologie moléculaire et cellulaire, nous allons démontrer l’implication de ces facteurs dans le contrôle de l’homéostasie métabolique et leur fonction dans le développement de maladies métaboliques comme le diabète, l’obésité et les maladies cardiovasculaires.

Diapositive2Figure 3 : Utilisation et développement de modèles animaux, comme par exemple par la technologie du système Cre/LoxP.

Par le développement de nouveaux modèles animaux, nos études auront pour but d’identifier, dans différents organes ayant une fonction métabolique, le rôle joué par ces facteurs dans le maintien de l’homéostasie métabolique et les signalisations cellulaires associées. Ces projets permettront d’envisager de nouvelles cibles pour le traitement du diabète, une maladie qui touche 2 millions de français, et 194 millions de personnes dans le monde.

 

Coordonnées :

Jean-Sébastien Annicotte, Ph.D.

 

Group Leader,

Molecular basis and modelization of Diabetes and Obesity Lab

 

European Genomic Institute for Diabetes

E.G.I.D. FR3508

Lille 2 University-CNRS UMR 8199

 

Laboratoire de Recherche J & K

Faculté de Médecine – Pôle recherche

Boulevard du Professeur J. Leclercq

59045 Lille Cedex – France

 

Phone: 33.(0)3.20 97 42 10 (office)

Fax : 33.(0)3. 20 97 42 01

 

e-mail : jean-sebastien.annicotte@inserm.fr

Web site : http://www.egid.fr

http://www-good.ibl.fr

 

Financements :

– Agence Nationale pour la Recherche (Labex)

– Université Lille 2

– Association pour la Recherche sur le Diabète

– Lille Métropole – Communauté Urbaine

– Société Francophone du Diabète

– Laboratoires SERVIER