Une nouvelle avancée dans la compréhension de l’obésité

Plusieurs centaines de régions du génome augmentant le risque d’obésité commune ont été identifiés jusqu’à aujourd’hui. Par ailleurs, environ 5% des patients obèses en France ont une forme « rare » d’obésité dite monogénique car l’anomalie d’un seul gène y est suffisante pour conduire à des troubles majeurs de l’appétit et à une obésité sévère à début souvent très précoce. Des chercheurs lillois de l’UMR8199 du LabEx EGID dirigés par le Dr Amélie Bonnefond (Université de Lille – Inserm – CHU Lille – Institut Pasteur de Lille) et par le Professeur Philippe Froguel (Université de Lille, CNRS, CHU de Lille, Institut Pasteur de Lille) viennent de découvrir une nouvelle forme d’obésité monogénique qui a la caractéristique unique de conduire à un diabète et à une hypertension précoce . L’identification de ce gêne ouvre des perspectives diagnostiques et thérapeutiques.

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Precidiab : Philippe Froguel transforme son projet d’IHU en “centre national de médecine personnalisée” sur le diabète

Revue de presse : Dépêche AEF – mardi 14 mai 2019

Philippe Froguel transforme son projet d’IHU en “centre national de médecine personnalisée” sur le diabète

Après un “accouchement difficile”, Philippe Froguel annonce la naissance à Lille de PreciDIAB, un “centre national de médecine personnalisée” dédié au diabète. Le chercheur, candidat malheureux à l’appel à projets IHU 2, s’est battu pour obtenir une reconnaissance dans le cadre du programme d’investissements d’avenir. Il a reçu fin avril 2019 une promesse de financement de l’ANR à hauteur de 5 M€. Son projet, recalibré pour durer 5 ans au lieu de 10, est soutenu par les collectivités locales : la Métropole de Lille devrait y consacrer 10 M€ et la région Hauts-de-France jusqu’à 5 M€.

Philippe Froguel, professeur d’endocrinologie-diabétologie à l’université de Lille et en médecine génomique à l’Imperial College de Londres. © Inserm / Patrice Latron

“La fin d’une errance”. C’est en ces termes que Philippe Froguel évoque le lancement de PreciDIAB, son projet d’IHU transformé en “centre national de médecine personnalisée”. “Cette errance s’explique par les dissensions au sein du gouvernement sur ce que devaient être les IHU”, rappelle ce spécialiste mondial du diabète, professeur à l’université de Lille et à l’Imperial College de Londres.

Pour mémoire, Philippe Froguel est monté en première ligne fin 2017 lorsque l’appel à projets IHU 2 a été reporté (lire sur AEF info). Dans un deuxième temps, son dossier n’a pas été labellisé IHU mais a été “distingué” par le jury. Cette reconnaissance partielle a conduit le gouvernement à promettre en septembre 2018 un financement de 5 M€ (lire sur AEF info), confirmé par une notification de l’ANR le 23 avril 2019.

“Avant de débloquer ces 5 M€, l’État nous a demandé de faire la preuve qu’on pouvait mobiliser d’autres fonds, par un effet levier”, explique Philippe Froguel, joint par AEF info vendredi 10 mai 2019. “J’ai rencontré dès octobre 2018 l’université de Lille, le CHU de Lille et la fondation qui porte l’isite. On m’a répondu : allez-y mais on n’a pas un sou à mettre dans le projet. On nous a laissés continuer tout seul”, relate-t-il. Le chercheur dépose alors un dossier dans le cadre de l’appel à projets RHU. Sans succès.

Les collectivités s’engagent

Mais les collectivités croient encore au projet. La MEL (métropole européenne de Lille) réaffirme sa volonté de créer sur son territoire le “premier pôle de recherche mondial sur le diabète” (lire sur AEF info). Damien Castelain, son président (sans étiquette), fait voter une première subvention de 1,8 M€ en juin 2018 (lire sur AEF info). Et s’engage à débloquer 10 M€ supplémentaires – une promesse qui devrait être confirmée par les conseillers métropolitains en septembre 2019.

Au même moment, la région Hauts-de-France se dit prête à verser entre 3 et 5 M€ pour PreciDIAB, à condition que le projet ne se limite pas au site lillois. Philippe Froguel y voit le moyen de combler “les trous dans la raquette”. “En septembre, les néphrologues du CHU de Lille s’étaient retirés du projet”, rapporte-t-il. “Nous avons gardé les plus motivés au CHU de Lille – les spécialistes de cardiologie, de neurologie et bien sûr du diabète – et je me suis tourné vers le CHU d’Amiens, pour organiser le suivi des patients, et vers les hôpitaux de la Catho de Lille”. Au final, Amiens métropole verse 1 M€ dans le pot commun.

Du labex Egid au projet preciDIAB

Lille cherche à devenir une référence mondiale sur le diabète depuis le lancement en 2009 de l’institut Egid (European genomic institute for diabetes). Monté par un trio de chercheurs – dont Philippe Froguel (lire sur AEF info) – ce projet s’est concrétisé par la construction d’un bâtiment dédié sur le campus du CHU de Lille. Mais Egid est aussi un labex (qui vient d’être renouvelé jusqu’en 2025) qui fonctionne en lien avec l’équipex Ligan, une plate-forme de séquençage du génome humain. Le projet PreciDIAB, qui envisage “une approche holistique personnalisée du patient diabétique et de son traitement”, s’inscrit dans cette dynamique.

Un budget de 25 M€ sur 5 ans

“En additionnant les 5 M€ de l’État, les 15 M€ des collectivités et les financements que nous irons chercher notamment auprès de l’Europe, nous pouvons compter sur un budget prévisionnel de 25 M€ sur cinq ans”, calcule Philippe Froguel. Soit exactement la moitié de ce qui était prévu, le dossier d’IHU tablant sur 50 M€ sur dix ans.

“Il a fallu sortir chacun de sa chacunière. Cela reste parfois difficile de faire prévaloir l’intérêt général.”

Philippe Froguel

Les financements transiteront par l’isite. “Nous aurons un fonctionnement en mode projet équivalent à celui d’un labex”, résume le chercheur, qui dirigera PreciDIAB. L’accord de consortium sera rédigé dans les prochains mois mais l’ANR réclame la liste définitive des partenaires avant le 11 juin. Le CHU de Lille, l’université de Lille, l’Institut Pasteur de Lille, le CHU d’Amiens, l’université de Picardie, la “Catho” de Lille seront partie prenante, ainsi que “probablement” l’Inserm et le CNRS. Le parc d’activité Eurasanté, la fédération française des diabétiques et la société francophone du diabète sont associés au projet.

“Pour en arriver là, il a fallu sortir chacun de sa chacunière”, grince Philippe Froguel, citant l’ancien maire de Lille Pierre Mauroy. “Cela reste parfois difficile de faire prévaloir l’intérêt général, chacun ayant tendance à camper sur des positions qui paraissent antédiluviennes, comme l’opposition entre l’université de Lille et la Catho ou la rivalité entre Lille et Amiens”, souligne-t-il.

La prise en compte des critiques du jury

Dans sa nouvelle mouture, le projet PreciDIAB prend en compte les critiques formulées par le jury des IHU, en mettant davantage l’accent sur :

  • la prévention de l’obésité chez les jeunes enfants et chez les populations à risque, l’obésité étant un facteur de développement du diabète.
  • le traitement du diabète de type 2.
  • le suivi de cohortes de patients.

“L’objectif est de démontrer l’intérêt et la possibilité de la médecine personnalisée”, résume Philippe Froguel, qui revendique le terme de “centre national de médecine de précision”. “Nous anticipons un changement total du parcours de soins pour 4 millions de diabétiques et 2 millions de prédiabétiques”.

L’appui des industriels

Dans la continuité du cahier des charges des IHU, PreciDIAB s’appuiera sur les industriels, réunis pour la première fois le 21 mars. “Nous avons commencé à discuter de la création de labos et de programmes communs, notamment avec le secteur de l’agroalimentaire”, relate Philippe Froguel. “C’est une grosse surprise parce que je pensais que rien ne se passerait avant qu’on soit opérationnels”, avoue-t-il. Il y a cependant un absent : “La holding de Sanofi à Paris, l’une des pierres angulaires du projet d’IHU, ne donne plus de nouvelles depuis que Sanofi International a annoncé son retrait de la recherche sur le diabète”.

Je me suis fait traiter d’ingérable et d’incontrôlable, ce qui ne fait pas avancer les choses”

Philippe Froguel

“La gestation de ce projet a été longue parce que l’État ne nous a pas vraiment aidés en hésitant sur ce qu’il voulait faire des IHU”, conclut Philippe Froguel. “Il est frappant que le seul projet financé dans le cadre de l’appel IHU 2 soit développé avec un hôpital privé en lien avec des start-up aux États-Unis. En France, malgré le discours libéral ambiant, l’environnement est très conservateur. Je me suis fait traiter d’ingérable et d’incontrôlable, ce qui ne fait pas avancer les choses. Innover en France, être une tête chercheuse, cela reste difficile”.

 

Precidiab dans les starting-blocks !

Revue de presse : La Voix Du Nord, dimanche 12 mai 2019

“Precidiab dans les starting-blocks, l’ambition d’une médecine nouvelle face au diabète”

https://www.lavoixdunord.fr/581649/article/2019-05-12/precidiab-dans-les-starting-blocks-l-ambition-d-une-medecine-nouvelle-face-au

De nouveaux gènes du diabète identifiés dans le pancréas de patients européens et américains

Une équipe de recherche européenne, dirigée par le Professeur Philippe Froguel du laboratoire Génomique intégrative et modélisation des maladies métaboliques (Institut Pasteur de Lille/Université de Lille/CNRS), vient de découvrir de nouveaux gènes qui contribuent au risque de diabète de type 2 et à la sécrétion de l’insuline. Publiée dans Molecular Metabolism, cette étude associe aussi l’Imperial College London, Paul Langerhans Institute de Dresde, l’Université de Pise et les laboratoires pharmaceutiques Sanofi et Lilly, dans le cadre d’un partenariat public privé cofinancé par l’Union européenne via le programme IMI Horizon 20201. Cette découverte ouvre la voie à une nouvelle génération de traitements des diabètes.

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Un nouveau gène responsable d’obésité de l’enfant ouvre une nouvelle piste thérapeutique

Dans une étude publiée dans le journal Nature Genetics le 8 janvier 2018, l’équipe de recherche internationale franco-britannique dirigée par le professeur Philippe FROGUEL, unité mixte de recherche 8199, intégrée dans l‘European Genomic Institute for Diabetes – E.G.I.D. – Fédération de recherche FR 3508 – Université de Lille, CNRS, Inserm, CHU de Lille, Institut Pasteur de Lille – et l’Imperial College London vient de découvrir un nouveau gène dont les anomalies génétiques entrainent une obésité sévère de l’enfant. Ce gène appelé Adenyl Cyclase 3 (ADCY3) produit une enzyme dont le rôle est de dégrader la molécule riche en énergie ATP pour la transformer en un métabolite contrôlant l’appétit dans le cerveau et les dépenses énergétiques dans le tissu adipeux. En outre, ce gène régule dans l’intestin la production d’une hormone appelée GLP1, actuellement utilisée comme médicament injectable du diabète et de l’obésité. ADCY3 est considéré comme une cible thérapeutique nouvelle des maladies métaboliques.

Lire le communiqué de presse

 

Revue de presse : “Des chercheurs lillois découvrent un nouveau gène responsable de l’obésité chez l’enfant

http://lavdn.lavoixdunord.fr/293902/article/2018-01-09/des-chercheurs-lillois-decouvrent-un-nouveau-gene-responsable-de-l-obesite-chez#utm_medium=redaction&utm_source=facebook&utm_campaign=page-fan-vdn

Obésité de l’enfant : un calcul simple pour évaluer le risque à la naissance

Prédire dès la maternité, sans examen invasif, quels sont les bébés qui présentent un risque élevé d’obésité ? C’est désormais possible grâce au calculateur mis au point par l’équipe internationale coordonnée par le Professeur Philippe Froguel du laboratoire Génomique et maladies métaboliques (CNRS/Université Lille 2/Institut Pasteur de Lille) (1). En analysant des données recueillies à la naissance chez des enfants finlandais, italiens et américains suivis dans des cohortes, les chercheurs ont créé une équation très simple permettant d’évaluer le risque d’obésité ultérieure des nouveaux nés. Ce test, qui prend en compte les spécificités socio-culturelles de chaque pays, pourrait aider les professionnels de santé à mieux cibler les populations à risque pour agir le plus tôt possible. Ces travaux sont publiés dans la revue PLoS One le 28 novembre 2012.

L’équipe de Philippe Froguel s’est tout d’abord intéressée à une cohorte de 4000 enfants finlandais nés en 1986 et suivis depuis la naissance jusqu’à l’adolescence. En analysant systématiquement toutes les informations récoltées à la naissance, les chercheurs se sont aperçus que l’on disposait dès ce moment d’informations suffisantes pour prédire le risque que ces enfants deviennent obèses pendant l’enfance (à 7 ans) ou l’adolescence (à 16 ans). Ces données sont très simples à obtenir, sans coût ni examen biologique du bébé : indice de masse corporelle (IMC) (2) des deux parents avant la grossesse, prise de poids de la maman pendant la grossesse, poids du bébé à la naissance, profession de la maman, tabagisme pendant la grossesse et nombre d’enfants dans la famille. Après analyse statistique, les chercheurs ont créé avec ces données une équation très simple puis ils l’ont convertie en calculateur Excel automatique qui fournit une valeur de risque d’obésité ultérieure des nouveaux nés.

Lien vers le calculateur : http://files-good.ibl.fr/childhood-obesity-fr

Chacune des données incorporées dans l’équation est un facteur de risque déjà reconnu d’obésité infantile, mais c’est la première fois que ces données sont utilisées de manière « combinée » pour prédire dès la naissance la survenue d’un surpoids. L’équation permet ainsi de repérer les 25% de familles d’enfants finlandais présentant le risque le plus élevé d’obésité, et qui à elles seules constituent 80% des enfants finlandais obèses de la cohorte. L’utilisation de l’équation aurait donc pu permettre de les identifier dès la naissance.
Les chercheurs lillois ont ensuite validé leur équation dans différentes populations infantiles : une cohorte italienne de 1500 enfants nés dans les années 1980, et une plus récente de 1000 enfants américains (Project Viva). Ils ont montré que pour améliorer l’efficacité de l’équation, il fallait l’adapter à chaque pays et incorporer des caractéristiques supplémentaires reconnues comme jouant un rôle dans l’obésité infantile et propres à chaque population (par exemple l’ethnicité aux Etats-Unis).

En Europe, l’obésité infantile touche entre 10% et 25% des enfants. En France, 12% des enfants de 5 ans sont en surpoids, dont 3,1% sont obèses. L’obésité de l’enfant débute souvent très tôt, avant 5 ans, et semble être déclenchée par la croissance extrême des premiers mois de vie. Une fois installée, elle est difficilement curable. La prévention est donc la meilleure stratégie pour lutter contre cette épidémie et elle doit être la plus précoce possible. Des données récentes montrent en effet l’intérêt d’éduquer les parents des nourrissons et notamment de prévenir les suralimentations et les erreurs nutritionnelles.
L’équation mise au point par l’équipe lilloise permettrait de concentrer les efforts des professionnels de santé (médecins PMI, pédiatres, diététiciens, psychologues…) sur les enfants présentant les risques les plus élevés. Elle permettrait notamment de cibler des familles peu touchées par les campagnes d’information à grande diffusion (type Programme national de nutrition santé en France), qui ont des effets favorables seulement dans les milieux favorisés.

L’équipe de Philippe Froguel a enfin montré qu’il n’était pas pertinent de prendre en compte dans l’équation les facteurs génétiques fréquents qui jouent un rôle mineur dans la prédiction de l’obésité “commune” de l’enfant. Ces résultats ne doivent cependant pas occulter le fait qu’au moins 5% des obésités sévères de l’enfant sont dues à des mutations génétiques ou à des anomalies chromosomiques responsables de troubles majeurs de l’appétit.

 

Notes

(1) Ces travaux ont été réalisés par l’équipe franco-britannique coordonnée par le professeur Philippe Froguel du laboratoire Génomique et maladies métaboliques (CNRS /Université Lille 2/Institut Pasteur de Lille) et Imperial College London, en collaboration avec l’équipe anglo-finlandaise du professeur Marjo-Ritta Jarvelin (Imperial College London et Université d’Oulu), avec l’équipe américaine du professeur M. Gillman (Université Harvard), et le service de pédiatrie de Vérone dirigée par le professeur C. Maffeis. Ces travaux s’inscrivent également dans le cadre du projet EGID (European Genomic Institute for Diabetes, CNRS/Inserm/Université Lille 2/Institut Pasteur de Lille/CHRU Lille).
(2) L’IMC est calculé en divisant le poids par la taille au carré.

Contacts

Chercheur l Philippe Froguel l T 03 20 87 79 54 l p.froguel@imperial.ac.uk
Presse CNRS l Muriel Ilous l T 01 44 96 43 09 l muriel.ilous@cnrs-dir.fr

Références

Anita Morandi, David Meyre, Stéphane Lobbens, Ken Kleinman, Marika Kaakinen, Sheryl L. Rifas-Shiman, Vincent Vatin, Stefan Gaget, Anneli Pouta, Anna-Liisa Hartikainen, Jaana Laitinen, Aimo Ruokonen, Shikta Das, Anokhi Ali Khan, Paul Elliott, Claudio Maffeis, Matthew W. Gillman, Marjo-Riitta Järvelin, Philippe Froguel
Estimation of newborn risk for child or adolescent obesity : lessons from longitudinal birth cohorts
PLOS ONE, 28 novembre 2012.