Diabètes Monogéniques

Diabètes Monogéniques – Génétique et dysfonctions pancréatiques primaires

Martine Vaxillaire, PharmD PhD, Directeur de Recherche IPL

Diverses formes de diabète non auto-immun de survenue très précoce – chez le nouveau-né, l’enfant ou l’adolescent, sont répertoriées; il peut s’agir de cas sporadiques ou de formes familiales avec différents types de transmission génétique. Le diabète néonatal (DN), permanent ou transitoire, est diagnostiqué dès la naissance (dans les 6 premiers mois de vie); sa prévalence est estimée à ~1/150 000 naissances en Europe. Le DN peut être associé à d’autres anomalies développementales ou neurologiques (formes syndromiques). Les diabètes non auto-immuns diagnostiqués chez l’enfant, l’adolescent ou l’adulte jeune (avant 35-40 ans) sont le plus souvent des formes familiales, comme le type MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young), représentant ~1-2% des diabétiques en Europe. Nos travaux avec ceux d’autres groupes ont montré que ces diabètes: 1/ résultent d’anomalies primaires du développement et/ou de la fonction des cellules b-pancréatiques entrainant un déficit modéré ou sévère de la sécrétion d’insuline, 2/ sont causés par des mutations rares de plusieurs gènes/protéines (facteurs de transcription, enzyme glucokinase, préproinsuline-précurseur de l’insuline, sous-unités du canal potassique ATP-dépendant exprimé dans la cellule b-pancréatique), ou des anomalies structurales chromosomiques impliquant ces gènes. Chez un patient, une mutation d’un seul gène est responsable du diabète (maladie monogénique) ; cependant un large spectre clinique est souvent associé aux différentes mutations d’un gène (continuum de phénotypes selon l’âge au diagnostic), pouvant s’expliquer par d’autres facteurs modificateurs génétiques, épigénétiques ou liés à l’environnement. La connaissance du défaut génétique en cause (type de mutation, protéine et défaut cellulaire impliqués) permet une meilleure connaissance physiopathologique de la maladie et une possible adaptation thérapeutique individuelle (médecine personnalisée), d’où l’importance de pouvoir poser un diagnostic étiologique chez les enfants et jeunes patients diabétiques.

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Gènes d’expression β-pancréatique impliqués dans les diabètes monogéniques

(Vaxillaire et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2012)

Dans 30 à 50% des cas de DN et MODY, l’étiologie génétique reste à élucider. Notre groupe étudie ces formes rares ou atypiques de diabète non encore élucidées par des approches génétiques approfondies. Nous développons de nouvelles méthodes d’analyse génomique couplées au séquençage haut débit (NGS), qui est mis en place par la plate-forme LIGAN-PM SILEX-Genomics au sein de l’unité: séquençage de l’exome complet (WES) au sein de familles ou chez des patients avec forme extrême de diabète, séquençage du génome complet permettant l’exploration des régions extra-géniques régulatrices. Les conséquences fonctionnelles des mutations nouvelles identifiées potentiellement causales et le rôle des gènes/protéines mutées dans la sécrétion d’insuline sont caractérisés par des approches biologiques au moyen de lignées cellulaires humaines et murines ou de nouveaux modèles d’étude (iPSC, souris, poisson zèbre). Des explorations métaboliques in vivo chez les patients porteurs de mutations pourront être réalisées, afin d’examiner les corrélations phénotype-mutation.

Nos résultats récents concernent: 1/ l’identification d’une mutation faux-sens (non-synonyme) du gène KCNJ11/Kir6.2 transmise avec le diabète de type MODY au sein d’une famille française (en l’absence de DN), ayant un effet activateur sur l’activité du canal K+-ATP et altérant la sécrétion d’insuline en réponse au glucose; son impact sur le traitement hypoglycémiant des patients diabétiques porteurs a aussi été démontré. 2/ la caractérisation de l’étiologie génétique du DN au sein de 2 familles par l’identification de mutations délétères de deux facteurs de transcription exprimés dans la cellule beta-pancréatique (cellule précurseur endocrine et mature): mutation frameshift du facteur GATA6 responsable de DN associé à une hypoplasie/agénésie du pancréas et à des anomalies cardiaques dans une famille française; mutation faux-sens du facteur MNX1 responsable du DN au sein d’une famille consanguine d’origine égyptienne (par analyse d’homozygotie chez l’enfant). 3/ l’analyse par WES de patients présentant un DN isolé ou de forme syndromique, et de familles avec diabète précoce transmis sur plusieurs générations.

Susceptibilité génétique et diabète :

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L’une des causes de diabète monogénique identifiée au laboratoire:

mutations des sous-unités Kir6.2 ou SUR1 du canal K+-ATP dépendant

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Financements obtenus:

Projet ERA-NET  E-Rare (ERANET-09 RARE-005), EuroGeBeta (2010-2013); Programme EFSD/Lilly European Diabetes Research (2011-2012); Projet ANR-Blanc 2011, RFX-PancInt (2012-2014).

Allocation de Recherche la Société Francophone du Diabète (SFD) 2011 « Nouvelles étiologies génétiques dans les diabètes de type MODY par séquençage de l’exome ».

 

Coordonnées  Martine Vaxillaire:

Téléphone: +33 (0)3 20 87 10 68

Fax: +33 (0)3 20 87 10 31

E-mail: martine.vaxillaire@cnrs.fr

Projet : EuroGeBeta

Information sur la participation au projet: http://files-good.ibl.fr/phortail/articles.php?pg=art7


Collaborations:

– Pr Anne Vambergue, Département Endocrinologie-Diabétologie-Métabolisme, CHRU, Lille

– Dr Isabelle Fajardy, Centre de Biologie-Pathologie, CHRU, Lille

– Pr Michel Polak, Endocrinologie-Diabétologie pédiatrique, INSERM U845, Université Paris Descartes, Hôpital Universitaire Necker Enfants Malades, Paris

– Dr Christine Bellanné-Chantelot, Département de Génétique Moléculaire, GH Pitié-Salpétrière, Paris

– Dr Guillaume Charpentier, Département Endocrinologie-Diabétologie, Hôpital Corbeil-Essonnes, Essonnes

– Dr Torben Hansen, Pr Oluf Perdersen, Steno Diabetes Center and Hagedorn Research Institute, Gentofte, Denmark

– Pr Guy Rutter, Imperial College London, Department of Cell Biology, London, United Kingdom

– Dr Gérard Gradwohl, Institute of Genetics and Molecular and Cellular Biology (IGBMC), Inserm U964/CNRS UMR 7104/Université de Strasbourg, Illkirch, France

– Dr Raphael Scharfmann, INSERM U845, Research Center Growth and Signaling, Faculté Necker, Paris

 

Publications récentes:

• Bonnefond A, Vaillant E, Philippe J, Skrobek B, Lobbens S, Yengo L, Huyvaert M, Cavé H, Busiah K, Scharfmann R, Polak M, Abdul-Rasoul M, Froguel P, Vaxillaire M. Transcription factor gene MNX1 is a novel cause of permanent neonatal diabetes in a consanguineous family. Diabetes Metab 2013, 39(3):276-80

• Bonnefond A, Yengo L, Philippe J, Dechaume A, Ezzidi I, Vaillant E, Gjesing AP, Andersson EA, Czernichow S, Hercberg S, Hadjadj S, Charpentier G, Lantieri O, Balkau B, Marre M, Pedersen O, Hansen T, Froguel P, Vaxillaire M. Reassessment of the putative role of BLK-p.A71T loss-of-function mutation in MODY and type 2 diabetes. Diabetologia 2012, 56(3):492-6

• Bonnefond A, Sand O, Guerin B, Durand E, De Graeve F, Huyvaert M, Rachdi L, Kerr-Conte J, Pattou F, Vaxillaire M, Polak M, Scharfmann R, Czernichow P, Froguel P. GATA6 inactivating mutations are associated with heart defects and, inconsistently, with pancreatic agenesis and diabetes. Diabetologia 2012, 55(10):2845-7

• Bonnefond A, Philippe J, Durand E, Dechaume A, Huyvaert M, Montagne L, Marre M, Balkau B, Fajardy I, Vambergue A, Vatin V, Delplanque J, Le Guilcher D, De Graeve F, Lecoeur C, Sand O, Vaxillaire M, Froguel P. Whole-Exome Sequencing and High Throughput Genotyping Identified KCNJ11 as the Thirteenth MODY Gene. PLoS One. 2012, 7(6):e37423

• Vaxillaire M, Bonnefond A, Froguel P. The lessons of early-onset monogenic diabetes for the understanding of diabetes pathogenesis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2012, 26(2):171-87

• Riveline JP, Rousseau E, Reznik Y, Fetita S, Philippe J, Dechaume A, Hartemann A, Polak M, Petit C, Charpentier G, Gautier JF, Froguel P, Vaxillaire M. Clinical and metabolic features of adult-onset diabetes caused by ABCC8 mutations. Diabetes Care 2012, 35(2):248-51

• Semplici F, Vaxillaire M, Fogarty S, Semache M, Bonnefond A, Fontés G, Philippe J, Meur G, Diraison F, Sessions RB, Rutter J, Poitout V, Froguel P, Rutter GA. Human mutation within Per-Arnt-Sim (PAS) domain-containing protein kinase (PASK)  causes basal insulin hypersecretion. J Biol Chem 2011, 286(51):44005-14

• Bonnefond A, Froguel P, Vaxillaire M. The emerging genetics of type 2 diabetes. Trends Mol Med. 2010, 16(9):407-16

• Meur G, Simon A, Harun N, Virally M, Dechaume A, Bonnefond A, Fetita S, Tarasov AI, Guillausseau PJ, Boesgaard TW, Pedersen O, Hansen T, Polak M, Gautier JF, Froguel P, Rutter GA, Vaxillaire M. Insulin gene mutations resulting in a MODY phenotype: marked differences in clinical presentation, metabolic status and pathogenic effect through ER retention. Diabetes 2010, 59(3):653-61

• Babenko AP, Polak M, Cavé H, Busiah K, Czernichow P, Scharfmann R, Bryan J, Aguilar-Bryan L, Vaxillaire M, Froguel P. Activating Mutations in ABCC8 cause Neonatal Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2006, 355:456-66