Chercheurs et cliniciens impliqués : Amélie Bonnefond, Dominique Eladari, et Philippe Froguel
Concernant les formes communes de diabète de type 2 et des maladies associées, les études d’association pangénomique (GWAS) basées sur l’utilisation de puce à ADN dans de grandes populations et cohortes, que nous avons développées il y a une douzaine d’années, ont démontré leur nature très polygénique, et ont permis d’identifier à ce jour plusieurs centaines de polymorphismes nucléotidiques fréquents (SNP) associés au risque de ces maladies. Malgré ces succès importants, il persiste des lacunes considérables dans nos connaissances ; car si nous avons découvert les régions du génome dont les variations augmentent le risque de maladies métaboliques et que nous en avons déduit leur impact épidémiologique, la compréhension de leurs effets physiopathologiques reste limitée : en effet, association ne signifie pas causalité directe. Les SNP identifiés par GWAS sont fréquemment présents dans la population générale, et leur effet individuel sur le risque de maladie est modeste. Tous les SNP identifiés par GWAS expliquent ensemble une part limitée de la forte héritabilité des maladies métaboliques. Les investigations fonctionnelles de ces signaux d’association ont été frustrantes pour de nombreuses raisons, notamment car les essais fonctionnels actuels manquent de sensibilité au regard des petits effets rencontrés. Notre laboratoire s’intéresse depuis plusieurs années à l’implication de variants rares sur le risque des formes complexes de diabète de type 2 et des maladies associées ; ce qui a permis des avancées physiopathologiques, avec à la clef des découvertes potentielles de nouvelles cibles thérapeutiques.
Publications majeures associées de l’équipe :
– Type 2 diabetes-associated variants of the MT2 melatonin receptor affect distinct modes of signaling. Karamitri A, Plouffe B, Bonnefond A, Chen M, Gallion J, Guillaume JL, Hegron A, Boissel M, Canouil M, Langenberg C, Wareham NJ, Le Gouill C, Lukasheva V, Lichtarge O, Froguel P, Bouvier M, Jockers R. Sci Signal. 2018 Aug 28;11(545).
– The Difficult Journey from Genome-wide Association Studies to Pathophysiology: The Melatonin Receptor 1B (MT2) Paradigm. Bonnefond A, Karamitri A, Jockers R, Froguel P. Cell Metab. 2016 Sep 13;24(3):345-347.
– Contribution of the low-frequency, loss-of-function p.R270H mutation in FFAR4 (GPR120) to increased fasting plasma glucose levels. Bonnefond A, Lamri A, Leloire A, Vaillant E, Roussel R, Lévy-Marchal C, Weill J, Galan P, Hercberg S, Ragot S, Hadjadj S, Charpentier G, Balkau B, Marre M, Fumeron F, Froguel P. J Med Genet. 2015 Sep;52(9):595-8.
– Interaction between GPR120 p.R270H loss-of-function variant and dietary fat intake on incident type 2 diabetes risk in the D.E.S.I.R. study. Lamri A, Bonnefond A, Meyre D, Balkau B, Roussel R, Marre M, Froguel P, Fumeron F; D.E.S.I.R. Study Group. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016 Oct;26(10):931-6.
– Dysfunction of lipid sensor GPR120 leads to obesity in both mouse and human. Ichimura A, Hirasawa A, Poulain-Godefroy O, Bonnefond A, Hara T, Yengo L, Kimura I, Leloire A, Liu N, Iida K, Choquet H, Besnard P, Lecoeur C, Vivequin S, Ayukawa K, Takeuchi M, Ozawa K, Tauber M, Maffeis C, Morandi A, Buzzetti R, Elliott P, Pouta A, Jarvelin MR, Körner A, Kiess W, Pigeyre M, Caiazzo R, Van Hul W, Van Gaal L, Horber F, Balkau B, Lévy-Marchal C, Rouskas K, Kouvatsi A, Hebebrand J, Hinney A, Scherag A, Pattou F, Meyre D, Koshimizu TA, Wolowczuk I, Tsujimoto G, Froguel P. Nature. 2012 Feb 19;483(7389):350-4.
– Rare MTNR1B variants impairing melatonin receptor 1B function contribute to type 2 diabetes. Bonnefond A, Clément N, Fawcett K, Yengo L, Vaillant E, Guillaume JL, Dechaume A, Payne F, Roussel R, Czernichow S, Hercberg S, Hadjadj S, Balkau B, Marre M, Lantieri O, Langenberg C, Bouatia-Naji N; Meta-Analysis of Glucose and Insulin-Related Traits Consortium (MAGIC), Charpentier G, Vaxillaire M, Rocheleau G, Wareham NJ, Sladek R, McCarthy MI, Dina C, Barroso I, Jockers R, Froguel P. Nat Genet. 2012 Jan 29;44(3):297-301.
