De la recherche fondamentale aux nouvelles molécules pour traiter le diabète au niveau des cellules β

a/ Décryptage de l’épitranscriptome de la cellule β dans le DT2

L’identification de marques épigénétiques spécifiques de l’ADN impliquées dans le contrôle de la fonction des cellules β a été largement étudiée dans le cadre du DT2. Outre l’épigénome, d’autres systèmes de régulation de l’expression génique, comme les modifications post-transcriptionnelles des ARN, restent sous-estimés, voire non étudiés, dans le cadre du DT2. En particulier, la contribution de «l’épitranscriptome» est inconnue.

Parmi ces modifications épitranscriptomiques, la méthylation de l’ARN en position N6 de l’adénosine (N6-méthyladénosine, m6A) est reconnue comme une modification prévalente. Des études du transcriptome ont révélé qu’une grande quantité d’ARNm contenait des motifs m6A et que cette modification particulière jouerait un rôle clé dans la régulation de l’expression des gènes. Cette modification des molécules d’adénosine est contrôlée par des méthylases (ex : METTL3, METTL14) et des déméthylases (ex : FTO, ALKBH5) capable d’agir post-transcriptionnellement sur les ARNm (figure 1).

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Figure 1 : la machinerie de l’épitranscriptome.

L’intérêt de cette modification m6A dans le T2D est soutenue par l’identification du locus FTO comme étant le plus associé à l’obésité. Cette déméthylase serait un régulateur majeur de l’homéostasie énergétique et notre hypothèse est que les effets métaboliques FTO dépendent probablement de la modulation du taux de m6A des ARNm de manière tissu spécifique. Par conséquent, nous visons à évaluer si les modifications post-transcriptionnelles de l’ARN contribuent aux dysfonctionnements des cellules β et à une SI défectueuse pendant le stress métabolique, favorisant ainsi le développement du DT2.

L’observation de modifications des ARN sous différentes conditions (environnement physiologique ou diabétique) dans des types cellulaires appropriés (lignées cellulaires ou cellules primaires, de souris et d’humains) permettra de définir une causalité entre les modifications de m6A, les régulateurs de l’épitranscriptome et la pathogenèse du T2D.

Nous prévoyons que les approches épitranscriptomiques et les informations recueillies dans le cadre de cette étude établiront un nouveau système de régulation métabolique capable de contrôler l’expression des gènes, la synthèse des protéines et la fonction tissulaire. Un objectif futur sera de reprogrammer l’épitranscriptome avec des drogues capables de moduler l’activité et l’efficacité des enzymes de méthylation de l’ARN. Ces résultats seront donc de premier ordre et d’un intérêt exceptionnel, avec un impact direct en santé publique.

b/ Comprendre le rôle du facteur de transcription E2F1 dans l’identité et la plasticité de la cellule β

Il a été démontré que la dé-différenciation et / ou la trans-différenciation des cellules β en sous-types cellulaires alternatifs contribuaient à la pathogenèse du DT2. Le maintien d’une identité et d’une fonction appropriées des cellules β est donc d’un intérêt crucial dans la recherche sur le DT2. Par conséquent, lutter contre la dé-différenciation ou la trans-différenciation des cellules β représente une nouvelle voie vers des traitements alternatifs au DT2.

Nos résultats précédents ont montré que des souris déficientes pour le facteur de transcription E2f1 présentent une masse des cellules β moindre et une augmentation concomitante du nombre de cellules alpha.

La contribution d’E2F1 dans la plasticité des cellules β lors du DT2 est inconnue, mais nos données in vitro, ex vivo et in vivo nous amènent à avancer que la perte d’E2F1 contribuerait à la perte de cellules β liée au DT2. À l’inverse, nous avons émis l’hypothèse que l’expression induite d’E2F1 pourrait conduire à une néo-conversion de type alpha en bêta, qui pourrait prévenir ou traiter le diabète.

Par l’utilisation de nouveaux modèles murins permettant l’inactivation conditionnelle ou l’expression forcée de E2F1 via le système inductible Cre/LoxP, d’îlots humains et de lignées cellulaires, nous visons à identifier de nouvelles voies impliquées dans la dédifférenciation et / ou la plasticité des cellules β dans le DT2. Les données générées par ce projet nous permettront d’identifier de nouvelles cibles impliquées dans la dé-différenciation des cellules β pour le développement de nouveaux traitements du DT2.

c/ Décrypter l’épigénome des cellules β dans l’obésité et le DT2 via des médicaments: modulation de l’activité KAT2B dans les îlots pancréatiques murins et humains

Les lysine déacétylases (KDAC) et les acétyltransférases (KAT) sont des régulateurs épigénétiques considérés comme un rhéostat métabolique, permettant aux cellules de s’adapter à l’environnement extracellulaire. Nous avons démontré que la lysine acétyltransférase Kat2b, qui acétyle la lysine 9 de l’histone 3 (H3K9Ac), contrôle la sécrétion d’insuline et l’adaptation des cellules β à un stress métabolique grâce à son rôle dans le contrôle des voies associées au stress du réticum endoplasmique.

Nous avons testé l’effet d’activateurs de KAT2B (KAT2Ba) sur la sécrétion d’insuline, dans des modèles murins et humains. Le traitement par KAT2Ba induit non seulement la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose chez des souris et sur des îlots isolés humains (en collaboration avec Pr F. Pattou, INSERM U1190), mais il améliore également l’homéostasie du glucose dans des modèles de souris diabétiques en augmentant la sécrétion et la sensibilité à l’insuline. De plus, le traitement d’îlots humains diabétiques par KAT2Ba stimule la sécrétion d’insuline, ce qui suggère que ces molécules peuvent représenter de candidats potentiels dans le traitement du diabète. La finalisation de ce projet devrait fournir une molécule épigénétique «candidat médicament» améliorant l’homéostasie du glucose dans des modèles précliniques et pouvant être brevetée. Nous posons l’hypothèse que la modulation pharmacologique de l’épigénome pourrait représenter une nouvelle voie pour le traitement de maladies métaboliques comme le DT2 (figure 2).

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Figure 2: Rôle de l’épigenome dans la plasticité cellulaire et le DT2.

Publications de l’équipe : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Annicotte%20JS[Author]

 

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