Les approches génomiques intégratives de l'obésité humaine

Les approches génomiques intégratives de l’obésité humaine de l’UMR8199

Philippe Froguel (PUPH, CHU Lille)

Environ 1,5 Milliard de personnes dans le monde sont en surpoids et 500 Millions sont obèses (définis par un Index de Masse Corporelle [IMC] Poids/Taille2 supérieur à 25 et 30 respectivement). Le nombre de personnes extrêmement obèses (IMC>40) augmente très rapidement en particulier chez les jeunes adultes. Schématiquement, on ne connait pas bien les raisons environnementales (sociétales) qui sont à l’origine de cette “épidémie” d’obésité ce qui en rend la résolution par les pouvoirs publics très difficile. Par contre, on sait que l’hérédité jour un rôle très important dans le déterminisme et l’évolution de l’obésité. Environ 75% de la variance de l’IMC ou du tour de taille ou de la masse grasse est expliqué par nos gènes. Ainsi, si au niveau sociétal, c’est bien notre mode de vie moderne qui est responsable du développement de l’obésité, au niveau individuel ce sont les différences génétiques qui expliquent les variations individuelles du poids de personnes vivant dans le même environnement: certains êtres humains sont, dès leur plus jeune âge, très vulnérable à l’effet délétère de notre environnement occidental et deviennent plus facilement que les autres obèses.

Notre groupe a été pionnier dans l’identification de gènes responsables de formes monogéniques (une mutation dans un gène causant la maladie) ou monofactorielles (une région chromosomique anormale causant la maladie) d’obésité: nous avons ainsi identifié les premiers le rôle du gène MC4R, récepteur au niveau de l’hypothalamus de la mélanocortine produite en réponse à la leptine, et du gène du récepteur de la leptine dans les obésités de l’enfant. Récemment, nous avons montré que des anomalies de structure du génome pouvaient selon qu’il s’agisse d’une perte de gènes ou d’un gain de gènes (dosage génique) entrainer soit une obésité sévère soit une maigreur pathologique, respectivement.

Notre groupe a aussi réalisé les premières analyses pan-génomiques de l’obésité et découvert notamment  le rôle du gène FTO dans l’obésité commune. Récemment, nous avons montré qu’une mutation peu fréquente du gène du capteur de lipides intestinal GPR120 augmentait le risque d’obésité.

L’UMR8199 explore plusieurs voies dans l’analyse génétique de l’obésité humaine

1/ dans le cadre du consortium mondial GIANT nous contribuons à l’analyse fine des effets de variations fréquentes de l’ADN sur le poids et les phénotypes associés

2/ nous continuons notre recherche et caractérisation moléculaire d’anomalies de structure du génome (variation du nombre de copies de gène) associées à l’obésité

3/ nous recherchons des mutations rares de gènes candidats ou à l’échelle du génome qui pourraient avoir un fort impact sur le risque de l’obésité, en interaction avec l’environnement, dans des familles ou en étudiant des grandes cohortes populationnelles

4/ nous cherchons à comprendre comment les gènes d’obésité contribuent aux complications de cette affection comme le diabète de type 2

5/ en utilisant des approches génomiques intégratives (biologie des systèmes) basées sur l’analyse génétique, transcriptomique (au niveau de tissus humains comme le tissu adipeux, le foie ou le muscle), épigénétique et métabonomique nous essayons de mettre en évidence les voies métaboliques en cause non seulement dans l’obésité mais aussi dans la guérison de l’obésité et du diabète associé par la chirurgie bariatrique.