Statistique génétique

Projet actuel : Approche longitudinale pour détection de variants génétiques

Ghislain Rocheleau, PhD Statistique
Mickaël Canouil, Ph.D. Student

À l’heure actuelle, la plupart des études d’association sur le génome utilisent un design transversal de type cas-témoins plutôt qu’un design de type longitudinal. Cependant, une étude  longitudinale offre la possibilité de mesurer une même variable plusieurs fois au cours de l’étude, permettant également une description de ses fluctuations temporelles. Le diagnostic de certaines maladies, comme le diabète de type 2 ou le syndrome métabolique, s’appuie sur des mesures quantitatives caractérisées par une bonne variabilité inter- et intra-individuelle. Il est attendu que la puissance de détecter des variants génétiques associés à ces traits quantitatifs soit augmentée grâce aux multiples mesures observées au cours de l’étude, puisqu’elles donnent globalement plus d’information qu’une seule mesure. Nous proposons de créer une statistique de test basée sur les modèles linéaires mixtes (LMM) ou les équations estimantes généralisées (GEE). Nous allons étudier la robustesse et le biais de ce test, notamment, en regard des données manquantes et/ou d’une mauvaise spécification de la structure de corrélation entre les mesures longitudinales d’un même trait.

Pour illustrer la performance de l’approche longitudinale, une analyse préliminaire d’un variant situé dans le gène G6PC2 associé au glucose sanguin sur des individus provenant de l’étude longitudinale française D.E.S.I.R. (Données Épidémiologiques sur le Syndrome d’Insulino-Résistance) montre une valeur-p par approche longitudinale plus significative que les valeurs-p par approche transversale :

graphiquegee_sectionstatgen2

Autres projets de recherche

·   Détection d’apparentement tenant compte de la structure de corrélation entre les marqueurs

·   Modélisation du déséquilibre de liaison à l’aide de variables aléatoires corrélées

Quelques publications

Bonnefond A, Clément N., Fawcett K., Yengo L., Vaillant E., Guillaume J.-L., Dechaume A., Payne F., Roussel R., Czernichow S., Hercberg S., Hadjadj S., Balkau B., Marre M., Lantieri O., Langenberg C., Bouatia-Naji N., The Meta-Analysis of Glucose and Insulin-Related Traits Consortium (MAGIC), Charpentier G., Vaxillaire M., Rocheleau G., Wareham N.J., Sladek R., McCarthy M.I., Dina C., Barroso I, Jockers R., Froguel P.: Rare MTNR1B variants impairing melatonin receptor 1B function contribute to type 2 diabetes, Nature Genetics 44 : 297-301 (2012).

† Voight B.F., … Rocheleau G., … McCarthy M.I.:  Twelve type 2 diabetes susceptibility loci identified through large-scale association analysis, Nature Genetics 42: 579-589 (2010).

†† Dupuis J., … Rocheleau G., … Barroso I. for the MAGIC investigators (Meta‐Analyses of Glucose and Insulin‐related traits Consortium): New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk, Nature Genetics 42: 105-116 (2010).

Rung J., Cauchi S., Albrechtsen A., Shen L., Rocheleau G., Cavalcanti-Proença C., Bacot F., Balkau B., Belisle A., Borch-Johnsen K., Charpentier G., Dina C., Durand E., Elliott P., Hadjadj S., Järvelin M-R., Laitinen J., Lauritzen T., Marre M., Mazur A., Meyre D., Montpetit A., Pisinger C., Posner B., Poulsen P., Pouta A., Prentki M., Ribel-Madsen R., Ruokonen A., Sandbaek A., Serre D., Tichet J., Vaxillaire M., Wojtaszewski J.F.P., Vaag A., Hansen T.,  Polychronakos C., Pedersen O., Froguel P., Sladek R.: Genetic variant near IRS1 is associated with type 2 diabetes, insulin resistance and hyperinsulinemia, Nature Genetics 41: 1110-1115 (2009).

Bouatia-Naji N.*, Rocheleau G.*, Van Lommel L., Lemaire K., Schuit F., Cavalcanti-Proenca C., Marchand M., Hartikainen A.-L., Sovio U., De Graeve F., Rung J., Vaxillaire M., Tichet J., Marre M., Balkau B., Weill J., Elliott P., Jarvelin M.-R., Meyre D., Polychronakos C., Dina C., Sladek R., Froguel P.: A polymorphism within the G6PC2 gene is associated with fasting plasma glucose levels, Science 320: 1085-1088 (2008).

Sladek R., Rocheleau G.*, Rung J.*, Dina C.*, Shen L., Serre D., Boutin P., Vincent D., Bélisle A., Hadjadj S., Balkau B., Heude B., Charpentier G., Hudson T.J., Montpetit A., Pshezhetsky A.V., Prentki M., Posner B.I., Balding D.J., Meyre D., Polychronakos C., Froguel P.: A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes, Nature 445: 881-885 (2007).

† Plus de 150 auteurs

†† Plus de 300 auteurs

* Ces auteurs ont contribué de façon égale à l’élaboration de cet article